Messi bắt đầu chơi bóng từ khi còn nhỏ và tài năng của anh đã được câu lạc bộ Barcelona phát hiện. Anh rời đội bóng quê nhà Newell's Old Boys năm 2000 và cùng cả gia đình chuyển tới châu Âu sau khi Barcelona đề nghị hỗ trợ anh chi phí điều trị chứng thiếu hụt hormone tăng trưởng. Có trận ra mắt vào mùa giải 2004-2005, anh đã phá vỡ kỉ lục cầu thủ trẻ nhất ra sân của La Liga và trở thành cầu thủ trẻ nhất ghi bàn ở giải này khi đó. Những danh hiệu đã tới với Barca ngay trong mùa đầu tiên của Messi đó là chức vô địch La Liga, và họ giành cú đúp khi vô địch cả La Liga và cúp C1 vào mùa giải 2006. 2006-07 là mùa giải đột phá của anh: trở thành cầu thủ quan trọng trong đội hình I, ghi một cú hattrick trong trận El Clásico và kết thúc mùa giải với 14 bàn trong 26 trận. Mùa giải 2008-09 là mùa giải thành công nhất của Messi khi anh đã ghi 38 bàn và trở thành nhân tố chủ chốt trong cú ăn sáu của đội bóng xứ Catalan. Kỉ lục này sau đó bị phá vỡ ở mùa giải 2009–10, khi Messi ghi được 47 bàn thắng ở tất cả các giải đấu, cân bằng với kỉ lục của Ronaldo ở Barcelona. Anh tiếp tục vượt qua thành tích này một lần nữa ở mùa giải 2010–11 với 53 bàn thắng ở tất cả các giải đấu.